Ученые выяснили, что белок MYC, который давно считается одним из ключевых факторов роста опухоли, может выполнять еще одну важную функцию. Помимо запуска активного деления раковых клеток, он способен помогать им восстанавливать повреждения ДНК, возникающие после химиотерапии. Именно это, как полагают исследователи, может объяснять, почему часть опухолей переносит лечение лучше, чем ожидалось. Результаты работы опубликованы в журнале Genes & Development.
MYC давно известен специалистам как белок, который действует внутри клеточного ядра и включает гены, отвечающие за рост, деление и расход энергии. На протяжении десятилетий считалось, что его роль в развитии рака в целом хорошо изучена. Однако новое исследование показало, что этим его участие не ограничивается.
Работу возглавила Розали Сирс, руководитель лаборатории по изучению рака в Университете здравоохранения и науки штата Орегон. Исследователи обратили внимание на то, что опухоли с высокой активностью MYC не только быстро росли, но и лучше выживали после лечения, которое должно было их уничтожать. Это заставило ученых искать дополнительное объяснение.
Раковые клетки постоянно сталкиваются с повреждением своей ДНК. Это связано с тем, что они делятся слишком быстро и бесконтрольно, из-за чего в генетическом материале регулярно возникают сбои. Обычно в таких случаях клетка направляет к месту разрыва специальные белки, которые запускают восстановление.
Во время новой работы выяснилось, что MYC тоже появляется в участках поврежденной ДНК. При этом он оказывается там не для запуска генов, а непосредственно участвует в процессе восстановления. Белок физически приходит к месту разрыва и помогает собрать механизм, который нужен для починки поврежденной цепочки.
Соавтор исследования Габриэль Кон проводил лабораторные наблюдения в группе Сирс. Ученые использовали метод, который позволяет увидеть сближение двух белков рядом с поврежденной ДНК. Благодаря этому удалось зафиксировать, что MYC и белки восстановительной системы оказываются в одном и том же месте.
Это наблюдение изменило прежнее представление о MYC как о белке, который только регулирует работу генов. Ранее его физическое присутствие в точке разрыва ДНК не описывалось. Теперь исследователи считают, что MYC способен участвовать в защите опухоли от последствий лечения.
Выяснилось и то, что такая функция включается не всегда. Для этого MYC должен получить особую химическую метку — небольшую фосфатную группу, закрепленную в определенной точке белка. Без нее MYC продолжает выполнять свою обычную задачу и активирует гены. Если такая метка появляется, белок перемещается к поврежденной ДНК и начинает участвовать в ее восстановлении.
Таким образом, один и тот же белок может работать по 2 разным направлениям. Какая именно функция будет задействована, зависит от очень небольшой химической модификации. Именно она, как показало исследование, определяет поведение MYC внутри опухолевой клетки.
Когда измененный MYC приходит к месту повреждения, он привлекает еще 2 белка, которые играют важную роль в восстановлении ДНК. Один из них — BRCA1, хорошо известный по связи с наследственными формами рака молочной железы и яичников. Второй — RAD51, который помогает соединять поврежденные участки генетического материала.
Оба этих белка особенно важны при устранении повреждений, возникающих после химиотерапии. В ходе исследования клетки, в которых использовалась форма MYC без возможности нести фосфатную метку, не смогли привлечь ни BRCA1, ни RAD51. В результате процесс восстановления нарушался, а число погибающих клеток возрастало.
Наиболее заметный эффект специалисты увидели при раке поджелудочной железы. Этот вид опухоли считается одним из самых тяжелых, а 5-летняя выживаемость при нем по-прежнему остается ниже 20%. Анализ образцов опухоли и клеток, выращенных из биопсий пациентов, показал, что при наиболее высокой активности MYC одновременно сильнее работала и система восстановления ДНК.
Именно у таких пациентов результаты лечения были хуже. У них фиксировали меньшую продолжительность жизни и меньшее число успешных курсов терапии. Исследователи считают, что способность MYC помогать в починке ДНК может быть одной из причин, по которым такие опухоли быстро возвращаются и хуже отвечают на стандартное лечение.
Белок MYC давно считался крайне трудной мишенью для лекарств. Его структура слишком гибкая, и у него нет очевидного участка, к которому можно было бы надежно присоединить препарат. Кроме того, полное подавление MYC может затронуть и здоровые клетки, что создает дополнительные сложности для лечения.
«MYC — один из двух важнейших онкогенов при всех видах рака у человека», — сказала Розали Сирс.
Новое исследование, как считают его авторы, помогает сузить направление дальнейшей работы. По их мнению, более перспективным может стать не полное подавление белка, а блокировка именно той химической метки, которая направляет MYC к поврежденной ДНК. Это могло бы лишить опухоль скрытого механизма защиты после химиотерапии.
Сейчас специалисты из Университета здравоохранения и науки штата Орегон проводят клинические испытания препарата OMO-103, который напрямую блокирует MYC при запущенном раке поджелудочной железы. Пациентам выполняют биопсию до начала лечения и после приема препарата. Это позволяет оценить, как блокировка MYC меняет состояние опухоли у людей.
Новая работа впервые показала, что MYC не просто ускоряет рост опухоли, но и может помогать ей переживать лечение за счет восстановления поврежденной ДНК. Исследователи полагают, что подавление этой скрытой функции способно повысить уязвимость некоторых трудноизлечимых видов рака.