Учёные Колумбийского университета выяснили, каким образом редкая мутация гена FN1 может защищать мозг носителей варианта APOE ε4 от повреждения сосудов и болезни Альцгеймера. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Aging. Работа помогает объяснить, почему некоторые люди с одним из наиболее сильных распространённых генетических факторов риска сохраняют ясность ума даже после 80 лет.
APOE ε4 есть примерно у каждого пятого человека, однако наличие этого варианта не означает неизбежного развития болезни. Два года назад та же научная группа обнаружила, что у некоторых носителей APOE ε4 встречается редкая защитная мутация в гене FN1. Он кодирует фибронектин — белок, поддерживающий структуру тканей.
При APOE ε4 фибронектин может накапливаться вокруг сосудов мозга и нарушать работу гематоэнцефалического барьера. Эта система состоит из плотно соединённых клеток сосудистой стенки и регулирует поступление веществ из крови в мозговую ткань, одновременно помогая удалять потенциально опасные отходы. Мутация FN1, по-видимому, ограничивает накопление белка и связанное с ним повреждение.
Чтобы установить механизм, исследователи изучили образцы человеческой мозговой ткани и спинномозговой жидкости, применили генетический и эпигенетический анализ, секвенирование отдельных клеток и пространственную визуализацию. Дополнительно они использовали модели из человеческих стволовых клеток, трёхмерные культуры сосудов, а также эксперименты на рыбках данио-рерио и мышах. Во всех подходах прослеживалась одна закономерность: APOE ε4 усиливает выработку и накопление фибронектина возле сосудов мозга.
У мышей с человеческим APOE ε4 содержание фибронектина в мозге оказалось почти вдвое выше, чем у животных с APOE ε3, другим распространённым вариантом гена. Одновременно у них наблюдались признаки повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера. Когда учёные увеличивали количество человеческого фибронектина в астроцитах — клетках, поддерживающих работу барьера, — он становился более проницаемым, а снижение уровня белка, напротив, улучшало его состояние.
Механизм связан с нарушением межклеточной коммуникации. Избыток фибронектина активирует аномальные сигналы через интегрины и фермент фокальной адгезионной киназы, после чего нарушается работа факторов роста VEGF, HBEGF и IGF1. Эти молекулы помогают астроцитам и клеткам сосудов согласованно поддерживать барьер. Анализ человеческих образцов также выявил связь повышенного уровня фибронектина с воспалением астроцитов, заболеваниями сосудов и изменениями VEGFA, поэтому, как отмечают авторы исследования ScienceDaily, белок может быть частью сосудистого механизма, связывающего APOE ε4 с болезнью Альцгеймера.