Учёные обнаружили, что чрезмерная активность иммунного сенсора cGAS может существенно усиливать разрушение тканей при редких наследственных заболеваниях, связанных с быстрым старением. Снижение активности этого белка улучшило состояние нескольких биологических систем у модельных организмов. Результаты заставляют пересмотреть представление о том, что главным источником дегенерации служит только накопление повреждений ДНК.
Исследование провела международная группа под руководством доктора Марвы Бергман и профессора Итамара Хареля из Еврейского университета. В работе также участвовали профессора Иегуда Цфати, Идо Бен-Ами из Еврейского университета и медицинского центра «Шааре-Цедек», а также Беренис Бенайун из Университета Южной Калифорнии. Учёные изучали синдромы нарушенного восстановления ДНК, включая атаксию-телеангиэктазию и синдром Блума.
При этих заболеваниях клеточные механизмы ремонта ДНК работают неправильно, поэтому повреждённый генетический материал накапливается в организме. Это приводит к нестабильности генома, нейродегенерации, повышенному риску рака и преждевременному старению. Однако, как показали результаты, вред наносит не только сама повреждённая ДНК, но и длительная воспалительная реакция организма на неё.
Фрагменты ДНК могут выходить в цитозоль клетки и активировать cGAS — молекулярный сенсор, который обычно распознаёт генетический материал вирусов. Белок не всегда отличает чужую ДНК от фрагментов собственной, из-за чего запускается стерильное воспаление, возникающее без инфекции. Кроме того, cGAS способен перемещаться в ядро клетки и непосредственно мешать восстановлению ДНК, усиливая повреждение сразу по двум направлениям.
Чтобы проверить последствия подавления этого механизма, исследователи использовали модель позвоночного животного с ускоренным старением. После снижения активности cGAS у него уменьшились нейровоспаление и разрушение тканей, а также восстановилась утраченная репродуктивная функция. «Мы не просто замедлили ухудшение состояния, — сказала доктор Бергман. — Мы увидели широкое восстановление функций тканей. Это говорит о том, что организм способен справляться с большим объёмом повреждений ДНК, если воспалительная реакция остаётся под контролем».
Авторы считают, что будущие методы лечения таких заболеваний могут быть направлены не на исправление каждого повреждения ДНК, а на ограничение вредного ответа организма. При этом полностью блокировать cGAS нельзя, поскольку он участвует в защите от вирусных инфекций. Как сообщает ScienceDaily, дальнейшие разработки должны будут сохранить противовирусную функцию сенсора и одновременно уменьшить его способность поддерживать воспаление и нарушать восстановление генетического материала.