Учёные из Университета Британской Колумбии совместно с коллегами из Университета Висконсин—Мэдисон выяснили, почему статины иногда вызывают мышечную боль и слабость. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications. Открытие может помочь создать препараты, которые сохранят способность снижать холестерин, но будут меньше повреждать мышечную ткань.
Статины считаются одними из наиболее важных лекарств для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Снижая уровень холестерина, они помогли спасти миллионы жизней и уменьшить вероятность инфарктов и инсультов. Однако у некоторых пациентов возникают мышечные боли или слабость, а в редких случаях развивается тяжёлое разрушение мышц, способное привести к почечной недостаточности.
Исследователи изучили белок-рецептор рианодина RyR1, который управляет перемещением кальция внутри мышечных клеток. Для этого они применили криоэлектронную микроскопию — метод, позволяющий рассматривать структуру белков с очень высокой детализацией. В норме RyR1 открывается на короткое время и выпускает кальций, необходимый для сокращения мышц.
Оказалось, что статины могут удерживать этот канал в открытом состоянии. Из-за этого кальций постоянно выходит в участки клетки, где его движение должно строго контролироваться, что создаёт условия для повреждения мышечной ткани. «Мы смогли увидеть почти на уровне отдельных атомов, как статины прикрепляются к этому каналу», — сказал ведущий автор работы Стивен Молинароло, научный сотрудник кафедры биохимии и молекулярной биологии Университета Британской Колумбии. «Эта утечка кальция объясняет, почему у некоторых пациентов возникают мышечные боли или, в крайних случаях, опасные для жизни осложнения».
Основное внимание команда уделила аторвастатину, широко применяемому препарату для снижения холестерина. При этом полученные данные указывают, что похожее взаимодействие с RyR1 возможно и у других статинов. Учёные установили, что в определённом участке белка одновременно размещаются три молекулы препарата: первая связывается с закрытым каналом и повышает вероятность его открытия, а две следующие удерживают канал открытым.
«Впервые мы получили ясное представление о том, как статины активируют этот канал», — отметил старший автор исследования, профессор Института наук о жизни Университета Британской Колумбии Филип Ван Петегем. По данным ScienceDaily, статинами пользуются более 200 млн человек во всём мире. Тяжёлое повреждение мышц встречается лишь у небольшой доли пациентов, но болезненность, слабость и усталость распространены значительно шире и иногда заставляют людей прекращать лечение, лишая их защиты от инфарктов и инсультов.
Подробное описание механизма может помочь разработчикам изменить те особенности молекул статинов, которые влияют на мышечные белки, не снижая их способности контролировать холестерин. Для получения этих данных исследователи использовали высокоразрешающую установку криоэлектронной микроскопии макромолекул на медицинском факультете Университета Британской Колумбии. До появления новых препаратов потребуются дополнительные исследования, однако работа уже обозначила направление для создания более безопасных средств.