Ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Сан-Франциско обнаружили, почему некоторые клетки мозга лучше других справляются с накоплением токсичного белка тау, который тесно связан с болезнью Альцгеймера и сопутствующими формами деменции. Как сообщает интернет-издание Science Daily, эти результаты указывают на биологические различия, помогающие понять, почему определенные нейроны живут дольше, что может стать ключом к новым методам лечения.
Исследование, опубликованное в научном журнале Cell, основывалось на передовом генетическом скрининге человеческих нейронов, выращенных в лабораторных условиях. Цель состояла в том, чтобы составить карту внутренних систем, контролирующих накопление тау в клетках мозга. Когда этот белок образует скопления, он повреждает и в конечном итоге убивает нейроны, способствуя развитию таких заболеваний, как лобно-височная деменция и болезнь Альцгеймера. Белок тау чаще всего образует агрегаты при нейродегенеративных расстройствах, но ученые долго не могли понять причину различной уязвимости нейронов.
Используя выращенные в лаборатории человеческие нейроны и инструмент для подавления генов, команда систематически проверяла, какие гены влияют на накопление тау. Их масштабное исследование выявило белковый комплекс, известный как CRL5SOCS4. Этот комплекс помечает белок тау молекулярными метками, направляя его в систему утилизации отходов клетки для расщепления и удаления. Результаты показывают, что усиление этого естественного пути очистки может стать основой для новых методов лечения нейродегенеративных заболеваний, которыми страдают миллионы людей и от которых до сих пор нет эффективных лекарств.
Как пояснил ведущий автор исследования, доцент кафедры неврологии Калифорнийского университета доктор Ави Сэмелсон, ученые хотели понять, почему одни нейроны уязвимы к накоплению тау, а другие более устойчивы. Систематически проверяя почти каждый ген в геноме человека, они обнаружили как ожидаемые, так и совершенно неожиданные пути контроля уровня этого белка в нейронах.
В ходе экспериментов с использованием нейронов, полученных из стволовых клеток человека, исследователи отключали отдельные гены, чтобы увидеть, как каждый из них влияет на токсичное слипание тау. Из более чем 1 000 генов, отмеченных в ходе скрининга, выделился комплекс CRL5SOCS4. Он работает, прикрепляя химические маркеры к белку тау, подавая сигнал клеточному механизму переработки уничтожить его. При изучении тканей мозга людей с болезнью Альцгеймера было обнаружено, что нейроны с более высоким уровнем компонентов CRL5SOCS4 чаще выживали, несмотря на накопление белка.
Исследование также выявило неожиданную связь между проблемами митохондрий и токсичностью тау. Митохондрии действуют как генераторы энергии в клетке. Когда исследователи нарушали работу этих энерговырабатывающих структур, клетки начинали производить специфический фрагмент тау размером около 25 килодальтон. Этот фрагмент тесно совпадает с биомаркером, обнаруженным в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера.
Этот фрагмент тау появляется, когда клетки испытывают окислительный стресс, характерный для старения и нейродегенерации. Этот стресс снижает эффективность протеасомы — клеточной машины для переработки белков, из-за чего она неправильно обрабатывает тау. Лабораторные эксперименты показали, что измененный фрагмент меняет способ группировки белков тау, что может влиять на развитие болезни.
Полученные данные предлагают несколько потенциальных терапевтических направлений. Повышение активности CRL5SOCS4 может помочь нейронам эффективнее очищаться от тау. В то же время защита протеасомы в периоды клеточного стресса могла бы уменьшить образование вредных фрагментов. Особенность этого исследования в том, что использовались человеческие нейроны с реальной мутацией, вызывающей заболевание. Эти клетки от природы имеют различия в обработке тау, что подтверждает значимость выявленных механизмов для болезней человека.
Помимо CRL5SOCS4, масштабный генетический скрининг выявил дополнительные биологические пути, ранее не связанные с регуляцией тау. К ним относятся процесс модификации белка и ферменты, помогающие создавать мембранные якоря внутри клеток. Несмотря на многообещающие результаты, исследователи предупреждают, что потребуется дополнительная работа, прежде чем эти открытия превратятся в реальные методы лечения.
