Учёные из Копенгагенского университета обнаружили ранее неизвестный клеточный механизм, который может объяснить, почему у некоторых детей развиваются врождённые пороки сердца. Исследование опубликовано в научном журнале PLOS Biology. Работа сочетает генетический анализ пациентов с экспериментами на рыбках данио, стволовых клетках мышей и клеточных моделях.
Речь идёт о первичной ресничке — микроскопической структуре в форме антенны, которая выступает с поверхности большинства клеток организма. Эти «антенны» помогают клеткам улавливать химические сигналы из окружающей среды и интерпретировать их. Полученные сигналы влияют на ключевые клеточные решения, в том числе на то, будет ли клетка делиться, перемещаться или погибнет. Как выяснилось, три белка — TAK1, TAB2 и PKA-Cα — действуют внутри этой реснички как единый сигнальный центр, и их активность важна для нормального формирования сердца.
«Эти белки работают как молекулярные инструкции, которые сообщают стволовым клеткам, когда и как превращаться в клетки сердечной мышцы. Однако генетические изменения могут нарушить эту коммуникацию, вызывая «дефекты антенны», что способно привести к врождённым порокам сердца», — поясняет Серен Творуп Кристенсен, профессор клеточной биологии на кафедре биологии.
В ходе работы специалисты изучили генетические данные нескольких тысяч пациентов с врождёнными пороками сердца, отыскивая редкие мутации и сравнивая частоту их встречаемости у больных и здоровых людей. Варианты, которые чаще обнаруживались у пациентов, рассматривались как более вероятные участники развития заболевания. Затем с помощью генной инженерии те же мутации воссоздали у рыбок данио и проследили, как они влияют на формирование сердца. Оказалось, что изменения в этих генах способны нарушать нормальное развитие сердца и снижать его функцию у данио. Дополнительные лабораторные эксперименты с разными типами клеток позволили детальнее изучить сигнальную систему и понять, что происходит при сбое в её молекулярных путях.
«Мы исследуем механизм с разных сторон и разными методами, и все они подтверждают то, что мы наблюдаем у пациентов. Поэтому у нас есть достаточные основания полагать, что этот механизм существует и у человека», — говорит Ларс Аллан Ларсен, профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины и эксперт по врождённым порокам сердца.
Изученные редкие мутации были выявлены у людей с так называемым синдромным врождённым пороком сердца, когда дефект сердца является частью более широкого генетического синдрома, затрагивающего и другие части тела. Эксперименты на данио и детальные исследования ресничек в других тканях показали, что один и тот же клеточный механизм может влиять на развитие нескольких органов. «Когда ресничный механизм даёт сбой, это, как правило, сказывается и на развитии других органов. Это может объяснить, почему у некоторых пациентов с врождённым пороком сердца также есть нарушения и сопутствующие состояния, затрагивающие мозг, почки и скелет. Механизм даёт объединяющее объяснение для заболеваний, которые раньше было трудно понять», — отмечает Серен Творуп Кристенсен. Поскольку нарушения работы первичной реснички уже известны как причина многих редких генетических заболеваний, исследователи полагают, что новый механизм в перспективе поможет лучше разобраться в гораздо более широком круге болезней. «Многие редкие генетические заболевания вызваны изменениями в генах, влияющих на работу ресничек, однако лежащие в их основе механизмы оставались плохо изученными. Эти новые знания со временем могут облегчить раннее выявление пациентов и разработку целевых методов лечения», — заключает Ларс Аллан Ларсен.