Исследователи обнаружили новые детали того, как ингибиторы PARP (поли(АДФ-рибоза)-полимераза) эффективно борются с раковыми клетками, которые имеют мутации в генах BRCA1 и BRCA2.
Ключевым открытием стало понимание роли белка ALC1 в этом процессе. Оказалось, что без этого белка в клетках накапливаются повреждения ДНК, известные как апуриновые/апиримидиновые (AP) сайты.
Эти повреждения особенно уязвимы во время репликации ДНК, когда структура хроматина временно нарушается. В этот момент фермент APE1 получает доступ к AP-сайтам и расщепляет их, что приводит к образованию двухцепочечных разрывов ДНК.
Такие разрывы вызывают остановку процесса репликации. Ингибиторы PARP усугубляют ситуацию, блокируя ферменты PARP1 и PARP2 на местах разрывов. Это ещё больше затрудняет восстановление репликационных вилок.
Это открытие объясняет, почему раковые клетки с дефицитом белка ALC1 и мутациями в генах BRCA особенно чувствительны к действию ингибиторов PARP. Понимание этого механизма открывает новые возможности для повышения эффективности противораковой терапии.
Исследование не только проливает свет на молекулярные основы действия существующих препаратов, но и предлагает новые стратегии для разработки более эффективных методов лечения рака. Учёные надеются, что эти знания помогут в создании более точных и персонализированных подходов к терапии онкологических заболеваний.
Источник: nature.com