Природное соединение обакулактон уменьшило воспаление суставов и повреждение хряща у крыс с моделью ревматоидного артрита. Исследователи также обнаружили, что вещество воздействует на обмен ненасыщенных жирных кислот через белок ACOT1. Результаты работы опубликованы в журнале Engineering.
Обакулактон представляет собой природный тетрациклический тритерпеноид, выделенный из коры растения Phellodendri cortex. Такие соединения имеют структуру из четырёх связанных между собой колец. В эксперименте крысам вводили вещество в течение 21 дня в дозах 50, 100 или 200 мг на килограмм массы тела в сутки после формирования воспаления с помощью полного адъюванта Фрейнда.
На фоне лечения отёк суставов у животных заметно уменьшился, а состояние хряща и синовиальной оболочки приблизилось к нормальному. Синовиальная оболочка вырабатывает смазывающую суставную жидкость и при ревматоидном артрите может сильно воспаляться. Кроме того, у крыс ослабли патологические изменения в тимусе и селезёнке, участвующих в работе иммунной системы.
Обакулактон снизил содержание CD3⁺-Т-клеток и CD68⁺-макрофагов в тканях суставов, а также изменил соотношение состояний макрофагов: провоспалительный вариант M1 с маркером CD86 уступил место варианту M2 с маркером CD206, связанному с разрешением воспаления. Вещество одновременно подавляло превращение CD4⁺-Т-клеток в Th17-клетки. В крови уменьшились уровни интерлейкинов IL-1β, IL-6 и IL-17, фактора некроза опухоли TNF-α, ревматоидного фактора, антител к циклическому цитруллинированному пептиду, С-реактивного белка и матриксной металлопротеиназы-3; эффект усиливался с повышением дозы.
Метаболомный анализ, масс-спектрометрическая визуализация и протеомные исследования показали, что соединение помогает восстановить нарушенный обмен арахидоновой, линолевой и α-линоленовой кислот. Эти жирные кислоты входят в состав клеточных мембран и участвуют в образовании веществ, регулирующих воспаление. В экспериментах с фибробластами синовиальной оболочки обакулактон замедлял размножение клеток, снижал выработку воспалительных цитокинов и запускал апоптоз — контролируемое уничтожение повреждённых клеток.
Прямой мишенью вещества оказался белок ACOT1. Связывание с ним подтвердили методы микромасштабного термофореза и поверхностного плазмонного резонанса: константа диссоциации составила соответственно (6,18 ± 0,26) и (6,34 ± 0,38) мкмоль/л. Обакулактон не только взаимодействовал с ACOT1, но и ускорял его разрушение через убиквитин-протеасомную систему, что снижало уровень фермента SCD1 и подавляло сигнальные пути JAK-STAT и PI3K-AKT. По данным ScienceDaily, результаты указывают на перспективность воздействия на обмен жиров как на дополнительный подход к лечению ревматоидного артрита, однако пока подтверждены только в опытах на крысах и клеточных культурах, поэтому безопасность и эффективность соединения для людей ещё предстоит установить.