Учёные обнаружили белок, который влияет на чувствительность клеток к 6-тиогуанину — препарату, применяемому для лечения лейкоза более 70 лет. Исследователи из Центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук совместно с коллегами из Оксфордского университета, Института Вейцмана и Университета Данди установили, что ключевую роль играет NUDT5. Результаты работы опубликованы в журнале Science, о них сообщает ScienceDaily.
Ранее лаборатории Кубичека и Хубера показали, что NUDT5 выполняет в клетке важную функцию, не связанную с его обычной ферментативной активностью. Белок может служить своеобразным каркасом, который помогает организовывать клеточный обмен веществ. Новое исследование показало, что именно это свойство связано с реакцией клеток на 6-тиогуанин.
«Сначала мы предполагали, что NUDT5 влияет на действие 6-тиогуанина благодаря ферментативной активности. Однако оказалось, что её блокирование почти не меняет результат. Важным было само присутствие белка», — сказал первый соавтор работы Туан-Ань Нгуен из CeMM.
Чтобы проверить вывод, исследователи применили направленную деградацию белка — метод, который не просто подавляет активность молекулы, а заставляет клетку полностью её уничтожить. В рамках проекта создали соединение dNUDT5, оказавшееся наиболее активным разрушителем NUDT5, а также контрольные вещества, способные связываться с белком без его уничтожения. Затем их действие сравнили с обычными ингибиторами NUDT5.
Оказалось, что подавление ферментативной активности NUDT5 почти не влияло на реакцию клеток на 6-тиогуанин. Полное удаление белка, напротив, защищало клетки от токсического действия препарата; такой же результат дали генетические эксперименты. «Химические разрушители позволяют отделить ферментативную функцию белка от роли, которую он выполняет просто своим присутствием в клетке. В данном случае это различие оказалось решающим», — отметил Килиан Хубер из Оксфордского университета.
Учёные также выявили противоположное влияние NUDT5 и NUDT15, уже известного участника реакции организма на тиопуриновые препараты. Потеря NUDT15 повышает чувствительность клеток к 6-тиогуанину, тогда как снижение уровня NUDT5 делает их устойчивее к лечению. Работа пока не приводит непосредственно к созданию новой терапии, но показывает скрытый механизм действия давно используемого лекарства и демонстрирует, как деградация белков помогает обнаруживать функции, незаметные при использовании традиционных ингибиторов.