Учёные Массачусетского технологического института выяснили, что устойчивость опухолей лёгких к препаратам против KRAS может возникать не только из-за новых мутаций. В некоторых случаях аденокарцинома превращается в плоскоклеточный рак, после чего опухолевые клетки перестают зависеть от KRAS. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Genetics, сообщает MIT.
Мутации KRAS обнаруживаются примерно у 25% пациентов с аденокарциномой лёгкого. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило два ингибитора KRAS для лечения таких опухолей, однако эффект от терапии обычно со временем ослабевает. Препараты действуют примерно у 35% получающих их пациентов, но даже у них опухоль почти всегда приобретает устойчивость.
Чаще всего клетки возвращают активность KRAS за счёт мутаций, мешающих лекарству связываться с белком, либо увеличивают число копий гена KRAS. Это позволяет вновь включить сигнальный путь MAP-киназы, который стимулирует рост клеток. «Устойчивость к таргетной терапии — очень серьёзная проблема. Иногда эти ингибиторы KRAS позволяют сдерживать рак, но в большинстве случаев болезнь всё же возвращается», — сказала одна из ведущих авторов работы, аспирантка MIT Кэрри Родригес.
На другой механизм указало исследование 2021 года, в котором изучались опухоли 17 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получавших ингибитор KRAS-G12C. У двух больных аденокарцинома сменилась плоскоклеточной карциномой, хотя явных мутаций устойчивости в опухолях не обнаружили. Оба типа относятся к немелкоклеточному раку лёгкого, но обычно считаются происходящими из разных клеток и имеют разные генетические особенности: аденокарциномы часто формируются из клеток, вырабатывающих сурфактант, а плоскоклеточные опухоли — из клеток центральных дыхательных путей.
Чтобы изучить такую перестройку, исследователи создали модель рака лёгкого у мышей с мутацией, на которую направлены одобренные препараты. После лечения переход аденокарциномы в плоскоклеточную форму становился возможным при утрате гена Nkx2-1, поддерживающего свойства альвеолярного эпителия. Вероятность превращения также повышалась при активации транскрипционного фактора DeltaNp63, характерного для многих плоскоклеточных карцином; другой фактор, SOX2, усиливал процесс, но сам по себе запустить его не мог.
Изменившиеся опухоли не приобретали типичных мутаций, повышающих активность KRAS, а, напротив, отключали этот сигнальный механизм и, вероятно, переходили на другой путь роста. «Главный вывод заключается в том, что устойчивость к ингибиторам KRAS может формироваться разными способами, поэтому необходимо учитывать все эти варианты», — отметила Родригес. Учёные продолжают изучать переход клеток в плоскоклеточное состояние, чтобы найти уязвимости для новых лекарств; работу поддержали Национальный институт рака США, Национальный институт общих медицинских наук, Центр Людвига при MIT и другие организации.