Учёные Медицинского колледжа Бейлора разработали экспериментальный препарат CS18, который может вернуть чувствительность к лечению опухолям, устойчивым к противораковым препаратам. Результаты работы опубликованы в журнале Science Advances. Исследователи считают, что полученные данные обосновывают дальнейшее изучение CS18 как возможного средства для терапии рака.
Вместо воздействия на один механизм специалисты выбрали более широкий регуляторный центр — белок TopBP1, участвующий сразу в нескольких процессах, связанных с ростом и выживанием опухолевых клеток. Его участок BRCT7/8 взаимодействует с регуляторами MIZ1, мутантным p53, PLK1 и CIP2A. Эти белки влияют на активность онкогена MYC, восстановление ДНК, деление клеток и их способность переживать действие лекарств.
«Терапевтическая устойчивость является главным препятствием для создания эффективных и длительных методов лечения рака», — сказал руководитель исследования Вэй-Чин Лин, профессор медицины, гематологии и онкологии, а также молекулярной и клеточной биологии Медицинского колледжа Бейлора. По его словам, опухолевые клетки способны включать компенсаторные биологические пути, благодаря чему они выживают после первоначально успешной терапии и вызывают рецидив заболевания.
Для поиска вещества, способного блокировать BRCT7/8, команда проверила тысячи химических соединений с помощью компьютерного моделирования и лабораторных экспериментов. Перспективным кандидатом стало соединение 3B6, которое затем неоднократно модифицировали. В результате исследователи получили CS18, показавший наилучшую эффективность.
Связывание CS18 с BRCT7/8 снижало активность MYC и мутантного p53, ослабляло работу белков восстановления ДНК и повышало вероятность гибели раковых клеток. Одновременно препарат усиливал активность генов, препятствующих неконтролируемому росту опухоли. Такие эффекты наблюдались в клетках тройного негативного рака молочной железы, рака яичников, аденокарциномы и плоскоклеточного рака лёгкого, а также острого миелоидного лейкоза; для здоровых клеток CS18 оказался менее токсичным.
Наиболее заметный результат получили при сочетании CS18 с уже применяемыми препаратами, включая ингибиторы PARP и осимертиниб. В клетках рака лёгкого, устойчивых к осимертинибу, добавление CS18 восстановило чувствительность к этому лекарству и увеличило гибель опухолевых клеток. В экспериментах на животных комбинация существенно замедляла рост опухолей без значительной потери массы тела и других признаков токсичности, сообщили исследователи в ScienceDaily.