Учёные из Stanford Medicine создали экспериментальную двухкомпонентную молекулу, которая обращает против опухоли белок BCL6 — один из ключевых факторов развития В-клеточной лимфомы. В опытах на мышах препарат TCIP3, вводимый дважды в день, полностью уничтожил агрессивные опухоли за 11 суток. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.
Вместо обычного блокирования онкогенного белка исследователи связали его с молекулами, способными запускать встроенный механизм гибели клетки. Такой подход получил название химически индуцированной близости: соединение сближает белки, которые обычно почти не взаимодействуют друг с другом. «Мы пытаемся, по сути, бороться с раком с помощью его причины — взять движущую силу опухоли и перенастроить её так, чтобы активировать механизмы клеточной гибели», — сказал Джеральд Крэбтри, профессор патологии и биологии развития.
BCL6 в норме временно выключает гены, ограничивающие рост клеток и запускающие апоптоз — контролируемую форму программируемой гибели. Это позволяет иммунным клеткам быстро размножаться во время ответа на угрозу, после чего активность BCL6 должна снижаться. При диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме белок может оставаться постоянно активным и поддерживать бесконтрольное деление злокачественных клеток.
Молекула TCIP3 действует как двухсторонний ключ. «Одна сторона связывается с BCL6, — объяснила Мередит Никс. — Другая сторона связывается с одним из двух белков — P300 или CBP, которые добавляют химические метки, называемые ацетильными, к расположенным рядом белкам». После этого BCL6 теряет способность подавлять гены клеточной гибели, а изменения гистонов ослабляют упаковку ДНК и облегчают включение нужных генов.
Изучение комплекса с помощью кристаллизации и рентгеновского анализа показало, что TCIP3 работает подобно «молекулярному клею». После сближения белки образуют дополнительные химические контакты, которые стабилизируют всю конструкцию. «Структурные исследования и биофизические измерения показали, что TCIP3 действует как своего рода молекулярный клей, удерживающий эти белки вместе», — сказал Саи Гурисанкар. Уточнённая структура соединения позволила сохранить эти взаимодействия, а в лабораторных культурах препарат уничтожал клетки лимфомы в очень низких концентрациях.
В эксперименте на мышах с опухолями из человеческих клеток TCIP3 вводили дважды в сутки. «Через 11 дней опухоли, получавшие TCIP3, полностью исчезли, тогда как у контрольных животных они сохранились», — сообщила Никс. У подопытных животных не обнаружили явных признаков токсичности или повышения воспалительных сигналов, однако препарат также устранял герминативные центры — скопления быстро делящихся иммунных клеток, связанных с BCL6. Поэтому исследователи допускают применение подобных молекул при ревматоидном артрите и миастении, но TCIP3 ещё требует доработки и испытаний на других видах животных до возможного перехода к клиническим исследованиям. Над работой, помимо Stanford Medicine, трудились специалисты MD Anderson Cancer Center и платформы поиска лекарств Deep Origin; ведущими авторами стали Никс и Гурисанкар, а старшими авторами — Крэбтри, Натанаэль Грей, Стивен Хиншоу и Майкл Грин.