Исследователи медицинской школы Икан при Mount Sinai выяснили, каким образом ген APOE4, считающийся наиболее сильным известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, может повреждать мозг. Результаты двух работ, опубликованных в журналах Cell и Cell Stem Cell, связывают этот ген с нарушением работы сосудов и накоплением патологических белков. Учёные также показали, что некоторые из выявленных изменений поддаются обратному воздействию.
Болезнь Альцгеймера постепенно ухудшает память, мышление и поведение; в США она затрагивает более 7 млн пожилых людей. По мере развития заболевания сосудистая система мозга, особенно у носителей APOE4, разрушается, однако причины этого процесса долгое время оставались неясными. Новые данные указывают, что повреждение сосудов может быть не только следствием болезни, но и активным механизмом её развития.
Для исследования, опубликованного 24 сентября в Cell, специалисты объединили уже существующие наборы данных и создали атлас активности генов в отдельных клетках сосудов человеческого мозга. Выяснилось, что APOE4 меняет свойства перицитов — клеток, поддерживающих мелкие сосуды и гематоэнцефалический барьер. Под воздействием гена они превращаются в клетки, похожие на миофибробласты, и начинают вырабатывать рубцовую ткань.
Такое преобразование приводит к фиброзу сосудов и усиленному отложению амилоида вокруг них, что способно нарушать кровоток и создавать условия для нейродегенерации. Блокирование сигнального пути TGF-β восстановило покрытие сосудов перицитами и уменьшило фиброз вместе с накоплением амилоида. Тот же эффект исследователи получили на старых мышах с APOE4, подтвердив возможность терапевтического обращения сосудистых изменений.
«Повреждение кровеносных сосудов мозга — не просто позднее следствие болезни Альцгеймера; это биологически активный процесс, вызванный APOE4, который может быть обратимым», — заявил руководитель исследования Джоэл У. Бланшар, доцент кафедры нейронаук, биологии стволовых клеток и регенеративной медицины медицинской школы Икан при Mount Sinai. По словам первого автора Бракстона Р. Шульдта, APOE4 превращает клетки, поддерживающие сосуды, в производящие рубцовую ткань, из-за чего вокруг сосудов накапливаются амилоид и другие патологические белки; проведённые эксперименты позволили заблокировать этот процесс.
Вторая работа, опубликованная в Cell Stem Cell, была выполнена с использованием miBrains — трёхмерной ткани человеческого мозга, полученной из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Эта модель содержит нейроны, глиальные клетки, клетки, формирующие миелин, и сосудистые клетки, поэтому позволяет наблюдать развитие патологических процессов в лаборатории. В miBrains с APOE4 обнаруживалось больше аномального альфа-синуклеина, связанного прежде всего с деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона.
Учёные установили, что APOE4 вызывает накопление холестерина в астроцитах и нарушает работу их лизосомной системы утилизации отходов. Из-за этого клетки хуже расщепляют альфа-синуклеин, который вместо удаления накапливается и распространяется в нейроны, формируя токсичные отложения. Исследователи считают, что обмен липидов в астроцитах и работа лизосом могут стать мишенями терапии при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Сопоставление результатов, полученных на miBrains, доклинических моделях, посмертных образцах человеческого мозга и транскриптомных данных позволило восстановить ранние этапы сосудистых и белковых нарушений. Технология также допускает криоконсервацию моделей с заранее заданным составом клеток и факторами заболевания, что повышает воспроизводимость и упрощает проверку лекарств. «В Mount Sinai мы создаём и криоконсервируем miBrains, полученные от пациентов», — отметил Бланшар, добавив, что это может помочь изучать индивидуальное развитие нейродегенеративных заболеваний и реакцию людей на лечение.