Исследователи Университета Карнеги — Меллона, Питтсбургского университета и Вашингтонского университета обнаружили ранее недостаточно изученную особенность болезни Альцгеймера. Результаты работы опубликованы в журнале Science. Ученые установили, что трехмерная организация генома в отдельных клетках мозга людей с заболеванием отличается от нормы.
Для анализа специалисты объединили технологии изучения отдельных клеток, пространственное картирование тканей мозга и разработанную ими модель глубокого обучения. Исследование проводили на посмертных образцах префронтальной коры, полученных от участников длительного проекта по изучению деменции. В выборку вошли люди с болезнью Альцгеймера и без нее.
Метод GAGE-seq позволил одновременно измерить активность генов и контакты между участками трехмерного генома в одной клетке. Затем эти данные сопоставили с картами пространственной транскриптомики, сохраняющими информацию о расположении молекулярных процессов в неповрежденной ткани. Это помогло связать изменения структуры генома с активностью генов и расположением клеток в мозге.
Ученые обнаружили, что у пациентов с болезнью Альцгеймера границы между активными и неактивными участками генома становятся менее четкими. Такое явление назвали усиленным смешением компартментов. В клетках также уменьшилось число контактов между близлежащими участками ДНК и возросло количество взаимодействий между более удаленными областями.
Изменения архитектуры генома сопровождались снижением активности программ, связанных с работой нейронов и синапсов, а также нарушениями обмена веществ и реакциями на клеточный стресс. В микроглии — иммунных клетках мозга — ученые выявили связь с процессами, характерными для клеточного старения. Кроме того, перестройка генома оказалась связана с изменением расположения клеток в мозговой ткани.
Для оценки влияния структуры генома на работу клеток исследователи создали модель искусственного интеллекта Hicformer. Она использует сведения о последовательности ДНК и пространственных контактах между ее участками, чтобы прогнозировать активность генов в разных типах клеток. Авторы считают, что трехмерную организацию генома следует рассматривать как еще один важный уровень биологии болезни Альцгеймера, а дальнейшие исследования помогут определить, какие изменения могут участвовать в ее развитии и стать мишенями для будущей терапии.