Международная группа ученых изучила крайне редкую форму болезни Альцгеймера, выявленную лишь в 2 семьях и у 2 отдельных пациентов. Она связана с фламандской мутацией гена-предшественника амилоидного белка APP. Эта генетическая особенность меняет накопление белка амилоид-бета в головном мозге.
При такой мутации отложения амилоид-бета особенно активно формируются в сосудах мозга и вокруг них. Это приводит к церебральной амилоидной ангиопатии, которая связана с кровоизлияниями в мозг и обычно становится причиной смерти пациентов к концу 50-летнего возраста. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Специалисты исследовали посмертные образцы мозга 2 пациентов, представлявших каждую из известных семей с этой формой деменции. Для анализа применили криоэлектронную микроскопию, позволяющую рассматривать структуры с разрешением, близким к уровню отдельных атомов. Ученые установили, как именно складываются нити амилоид-бета при фламандской мутации.
Выяснилось, что белок образует ранее не встречавшуюся Z-образную структуру. Она открывает аминокислотный остаток F20, который, по предположению авторов работы, способствует взаимодействию белковых нитей с компонентами стенок кровеносных сосудов. Мутация также удаляет одну метильную группу у амилоид-бета, что, вероятно, облегчает формирование такой структуры.
Предыдущие исследования показывали, что белковые формы при этой мутации хуже склонны к слипанию по сравнению с другими вариантами амилоид-бета. Однако после начала накопления они наносят мозгу повреждения, сопоставимые с последствиями обычной болезни Альцгеймера. Авторы связывают это в том числе с особенностями взаимодействия белковых отложений с сосудами.
Исследователи считают, что новые данные помогут точнее понять механизмы редкой наследственной формы деменции и связанных с ней мозговых кровоизлияний. Следующим этапом станет изучение того, как найденная структура влияет на распространение белка и повреждение нервных клеток. Полученные сведения также могут быть важны для разработки подходов к лечению различных форм болезни Альцгеймера.