Ученые из Рокфеллеровского университета выяснили, какой молекулярный механизм заставляет стареющие клетки окончательно прекращать деление. Как сообщается в журнале Molecular Cell, ключевую роль в этом процессе играет белок ATM-киназа, а кислород способен сильно влиять на его активность.
Когда концевые участки хромосом — теломеры — укорачиваются до критического уровня, клетка воспринимает их как поврежденную ДНК и останавливает деление. Этот процесс называется репликативным старением и служит естественной защитой от рака. Группа под руководством Титии де Ланге установила, что именно ATM запускает сигнал тревоги и полностью управляет остановкой клеточного цикла. Блокировка ATM в уже остановившихся клетках заставляла их снова делиться, а избыток белка TRF2, защищающего теломеры, позволял избежать остановки.
Исследователи также объяснили давнюю загадку: почему клетки, выращенные при обычном лабораторном уровне кислорода около 20%, стареют заметно быстрее, чем при более физиологических 3%. Оказалось, что высокий кислород делает ATM чрезмерно чувствительным к коротким теломерам. При 3% кислорода клетки продолжали делиться даже с сильно укороченными концевыми участками, но после перевода в 20% ATM реагировала гораздо агрессивнее и немедленно запускала программу старения.
Причина лежит в особых химических связях внутри молекул ATM. При низком уровне кислорода в клетке повышается концентрация активных форм кислорода, что приводит к образованию дисульфидных мостиков между белками ATM. Связанный таким образом белок теряет способность эффективно реагировать на разрывы ДНК и эрозию теломер. Как отметила де Ланге, работа в стандартной лабораторной атмосфере по сути означает изучение ATM в гиперактивном состоянии. Она не призывает всех переходить на низкокислородные условия, но считает разумным проверять, подтверждаются ли результаты при 3% кислорода.
Авторы подчеркивают, что полученные данные важны и для онкологии. Многие опухоли растут в среде с пониженным содержанием кислорода, где ATM подавлен. Это позволяет раковым клеткам выживать с экстремально короткими теломерами. Восстановление активности ATM в таких условиях могло бы вернуть злокачественные клетки в состояние старения.
