В детской онкологии одна из главных проблем — способность опухоли уходить от лечения. Клетки нейробластомы существуют в двух состояниях: зрелые адренергические, которые поддаются терапии, и незрелые мезенхимальные — более агрессивные и устойчивые. Опухоль умеет переключаться между этими двумя формами, и пока врачи воздействуют на одну, клетки принимают другой вид, сводя лечение на нет.
Исследователи из детского госпиталя Святого Иуды установили, что эта способность к перестройке ещё шире, чем считалось. Однако они же нашли и способ её обойти. Выяснилось, что сочетание иммунотерапии с препаратом индулам позволяет полностью уничтожить опухоль в лабораторных условиях — вне зависимости от того, в каком состоянии находятся клетки. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications, и это первая работа, которая не только раскрывает механизм действия индулама, но и предлагает подход к эффективному лечению нейробластомы.
Нейробластома — детская опухоль нервной ткани, которая возникает, когда нервные клетки «застревают» на стадии незрелости. В случаях с низким риском хирурги справляются с ней без особого труда, однако почти в половине случаев речь идёт о высоком риске. Таким детям требуется жёсткая химиотерапия, которая токсична, а у каждого второго ребёнка болезнь всё равно возвращается. Именно поэтому нужны принципиально новые подходы.
Глава хирургического отделения госпиталя Джун Янг обратил внимание на класс веществ, называемых «молекулярными клеями». Клетки нейробластомы сильно зависят от процесса сплайсинга РНК — то есть от сборки генетических инструкций. «Если мы с помощью такого клея «приклеим» белок, отвечающий за сплайсинг, к клеточному «мусоросжигателю» и заставим его уничтожиться, — объясняет Янг, — рост клетки остановится».
Индулам работает именно как такой молекулярный клей. В опытах он хорошо уничтожал клетки, но опухоли всё равно возвращались. Учёные решили разобраться в причинах и в итоге нашли способ устранить этот изъян.
Поначалу результаты исследования ставили их в тупик. «Мы использовали три разные модели: генетическую, мышиную с пересаженными человеческими клетками и обычную клеточную линию, — рассказывает Янг. — И во всех трёх картины работы генов были разными. Ничего общего, у каждой опухоли свой уникальный рисунок».
Когда эти данные наложили на карту развития клеток, стало понятно: клетки нейробластомы переключаются между состояниями не просто между двумя известными типами, а хаотично, в разных направлениях, порой приобретая совершенно новые черты. Пластичность опухоли оказалась значительно глубже, чем предполагалось. «Клетка просто перескакивает в другое состояние. Пытаться создать коктейль из препаратов под каждый подтип клеток — самоубийственно, организм ребёнка не выдержит такой токсичности», — поясняет Янг.
Когда под действием индулама клетки начинали перестраиваться, учёные заметили кое-что важное: активизировался врождённый иммунитет. В опухоль устремлялись так называемые натуральные киллеры — особые иммунные клетки, уничтожающие повреждённые и раковые клетки. Параллельно на поверхности раковых клеток резко увеличивалось количество белка GD2 — той самой мишени, против которой направлена иммунотерапия. Добавление к индуламу антител против GD2 дало двойной удар.
«Индулам сам по себе будит естественных киллеров, а антитела к GD2 запускают механизм, который называется антителозависимой клеточной цитотоксичностью, — поясняет Янг. — Работают два механизма сразу: прямое отравление клеток и атака киллеров. Вместе они просто вычищают опухоль».
Важно учитывать, что исследование пока проводилось на мышиных моделях и клеточных линиях, а не на пациентах. У детей с нейробластомой иммунная система нередко ослаблена предшествующей химиотерапией, и насколько эффективно у них сработает механизм с натуральными киллерами — пока неизвестно. Кроме того, индулам обладает собственной токсичностью, и в сочетании с иммунотерапией эффекты могут быть непредсказуемыми. Тем не менее сейчас этот подход готовят к клиническим испытаниям, сообщает Nature Communications.
